文章来源
中华肝脏病杂志，.28（5）：-
作者：蔡均均张倩韩涛
DOI:10./cma.j.cn-0424-
摘要
肝肺综合征（HPS）是肝病和/或门静脉高压患者常见的肺部并发症，其特征表现为肺内血管扩张引起的动脉氧合异常。HPS发病机制复杂，临床上早期诊断率低，预后差。目前HPS尚缺乏有效治疗药物，肝移植是唯一根本治疗手段。现就HPS发病机制、临床表现、诊断及治疗进行概述，旨在进一步提高临床筛查和诊治HPS的水平。
肝肺综合征（HPS）是一种因肝脏疾病和/或门静脉高压导致的肺血管改变，常在肝病和/或门静脉高压基础上出现肺内血管扩张/分流，从而导致动脉血氧合障碍/低氧血症等一系列病理生理改变和临床表现。HPS发病机制复杂，早期临床症状多隐匿，早期发现率低。在需进行肝移植评估的患者中HPS发生率为5%～32%[1]。HPS患者的生活质量与生存期明显降低，预后不良。因此，临床上有必要进一步提高对HPS的认识，明确HPS的诊治思路。HPS作为肝病领域的难点问题之一，近些年虽有一定进展，但仍存在不少尚未解决的问题亟需进一步加强研究。
一、发病机制
HPS的发病机制目前尚未完全明确，多数学者认为肺内血管扩张/分流是导致HPS的主要发病机制。门静脉高压及肝功能障碍时，血管活性物质灭活减少而产生增多，肺内缩血管及扩血管物质比例失调，或肺血管对其敏感性发生改变；肺内巨噬细胞、单核细胞等炎性细胞积聚释放炎症介质增多，以上多种因素均可引起肺内血管扩张/分流、肺泡通气-血流比例失调及弥散障碍，从而导致低氧血症[2-5]。HPS患者肺活检证实肺内血管扩张是其主要病理特征，一氧化氮（NO）、一氧化碳（CO）、内皮素-1（ET-1）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）等血管活性物质参与其中[3-5]。HPS患者呼气中NO浓度升高，行肝移植术后可恢复正常[6]。HPS患者及胆总管结扎（BDL）大鼠HPS模型胆管上皮细胞产生ET-1增多，与血管内皮细胞表面ET-1B受体结合，活化内皮型一氧化氮合酶（eNOS），引起NO介导的血管舒张；选择性阻断大鼠ET-B受体可抑制肺eNOS活化，可防止HPS发生[4]。BDL大鼠HPS模型肺内趋化因子如CX3CL1、CXCR2等合成增多，趋化单核细胞、巨噬细胞聚集于肺，可诱导NOS、血红素氧化酶-1通路产生NO、CO等扩血管物质，引起血管扩张[7-8]。
研究发现肺血管新生可能是HPS发生的另一重要机制。肠道细菌易位、肝功能障碍所致内*素血症募集单核细胞和活化的巨噬细胞至肺，可与TNF-α等炎症因子共同激活血管内皮生长因子（VEGF）信号通路，促进肺血管生成[9]。BDL大鼠HPS模型血浆ET-1和肺单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）升高，趋化CD68?巨噬细胞积聚于肺，促进内皮血管生成和肺动脉平滑肌细胞增殖，从而促进血管新生。去除CD68?巨噬细胞可预防或逆转HPS组织学和血流动力学变化[10]。HPS大鼠循环和肺CX3CL1水平升高伴随有肺血管生成、肺单核细胞积聚、CX3CL1介导的p-Akt及p-ERK信号通路活化和VEGF-A的表达上调；采用抗CX3CR1单克隆抗体可减少单核细胞积聚和肺血管生成，有助于改善HPS[7]。虽然采用多激酶抑制剂索拉非尼抑制血管生成可改善HPS大鼠气体交换[11]，但临床试验发现索拉非尼并不能缓解HPS患者肺内分流以及P（A-a）O?，反而患者生活质量因药物不良反应而降低[12]。研究发现肺部过量的具有促血管生成作用的胎盘生长因子与HPS密切相关。BDL小鼠HPS模型中，抗胎盘生长因子抗体（aPIGF）可改善肺气体交换，减少肺内分流；aPIGF可选择性抑制病理性血管生成，但并不影响正常血管[13-14]，值得进一步研究。另有研究发现mi-RNA通过不同机制促进（mi-RNA）或抑制（mi-RNA-5p）肺内血管生成[15-16]。
此外，也有学者认为肝硬化患者高血流动力学状态可能是HPS发生的原因之一。在高血容量、低血管阻力状态下，动脉压力感受器激活导致交感神经系统、肾素-血管紧张素-醛固酮系统、内皮素系统激活，可导致包括HPS在内的一系列变化，调节血管生成相关基因的多态性与HPS风险有关[17]。总之，HPS发病机制的研究有助于探索HPS治疗的新方向。
二、临床表现
HPS主要见于肝硬化和/或门静脉高压患者，但亦可见于非肝硬化性门静脉高压症、急慢性肝炎、急性肝衰竭、Budd-Chiari综合征、肉芽肿性肝病、Wilson病、阻碍肝静脉回流的血管异常（如腔-肺分流、Abernethy畸形）等疾病[18-20]。
HPS起病较隐匿，早期多无明显症状，绝大部分患者因肝病本身的症状和体征就诊，一般无肺部体征，在诊治肝脏疾病过程中才发现存在HPS。有学者认为皮肤蜘蛛痣虽非HPS特异性表现，但可作为肺内血管扩张的体外标志。随着疾病进展，可出现发绀、呼吸困难、杵状指（趾）、直立位缺氧（当患者从仰卧位换成直立位时，PaO?下降大于5%或超过4mmHg）及仰卧位呼吸，也有少数患者以此为首发症状就诊。呼吸困难以活动和直立时加重为特点，站立时由于肺内血流分布不均，肺下叶血流灌注增加，通气-血流比例失调加重，肺内分流增加，造成站立时呼吸困难加重。平卧位时心输出量增加，循环阻力降低，动脉氧合增加，缺氧有所缓解。晚期患者在静息时也有明显呼吸困难。合并贫血、胸腹水、肝脾肿大致膈肌上升、门静脉性肺动脉高压以及其他心肺疾病的患者也可出现呼吸困难或低氧血症，应注意鉴别。
三、诊断
HPS的诊断主要依据其临床“三联征”：
①肝病和/或门静脉高压；
②动脉血氧合障碍/低氧血症：静息呼吸室内空气时P（A-a）O?≥15mmHg，年龄64岁时P（A-a）O?≥20mmHg，可合并低氧血症；
③肺内血管扩张：对比增强超声心动图（CEE）证实肺内血管扩张或???Tc巨聚白蛋白灌注（???Tc-MAA）扫描脑摄取量6%[1]。
HPS一经诊断，应根据低氧血症程度判断其严重程度：当P(A-a)O?≥15mmHg时，PaO?≥80mmHg为轻；60mmHg≤PaO?80mmHg为中度；50mmHg≤PaO?60mmHg为重度；PaO?50mmHg且（呼吸%氧时PaO?mmHg）为极重度[1，21]。64岁以上的患者则P（A-a）O?≥20mmHg。HPS严重程度对评估患者预后、确定移植时间及手术风险具有十分重要的意义。HPS应注意和伴有肝脏异常的肺血管病鉴别，如门静脉性肺动脉高压、遗传性出血性毛细血管扩张症、腔静脉肺静脉吻合等，还要注意与原发性心肺疾病鉴别。
（一）动脉血氧合的评价
肝病合并呼吸困难、杵状指和/或紫绀及接受肝移植评估的患者应注意筛查HPS，可用脉搏血氧饱和度（SpO?）进行初筛，SpO?96%的患者可进一步行动脉血气分析（ABG）和对比增强超声心动图（CEE）[22]。近有研究发现接受肝移植评估的患者SpO?96%识别HPS的阴性预测值为82%，SpO?96%不能识别所有HPS[23]。提高SpO?的筛查阈值可识别更多HPS患者，建议使用脉搏血氧仪进行连续血氧监测，并对所有肝移植评估患者常规筛查ABG和CEE[23-24]。动脉血气分析是判断动脉血氧合障碍及低氧血症的重要实验室指标，应静息呼吸室内空气取坐位时采血检测，P（A-a）O?的变化较PaO?反应更敏感，是早期动脉缺氧的敏感指标[25]。
（二）判断肺内血管扩张
疑诊HPS时，需明确有无肺内血管扩张（IPVD）。目前临床上判断IPVD的方法主要有对比增强超声心动图（CEE）、???Tc巨聚白蛋白肺灌注扫描（???Tc-MAA）、肺血管造影等。
1.对比增强超声心动图（CEE）：
经胸CEE检查时用盐水经震荡产生大量直径25μm的微气泡注入静脉，正常情况下微气泡无法通过肺部毛细血管床（平均直径多在8～15μm之间），因此左心无微气泡显影。当存在IPVD和心脏结构异常时，左心可见微泡显影。其中IPVD患者经3个及其以上心动周期，而心脏结构异常患者一般少于3个心动周期显影，此特征可鉴别IPVD与心脏结构异常。经食管CEE敏感性更高，可用以排除明确的心内分流[26-27]。
2.???Tc巨聚白蛋白灌注扫描（???Tc-MAA）：
将???Tc标记的MAA颗粒（直径约10～90μm）在患者坐位时注入外周静脉，后立刻仰卧位行全身扫描评估肺外分流。当存在IPVD或心内分流时MAA颗粒可经体循环分散至全身并在脑、肾等脏器沉积，若肺外器官摄取大于一定比值时可诊断为IPVD[26]。???Tc-MAA扫描敏感度较CEE低，不能有效识别轻中度HPS成年患者，且无法区分IPVD和心内异常分流。但该项检查特异度高，当HPS患者同时合并其他肺部疾病时，阳性结果可考虑HPS的存在[26-27]。研究发现PaO?60mmHg的HPS患者???Tc-MAA扫描阳性，而具有同等程度低氧血症的慢性阻塞性肺病（COPD）患者为阴性，表明其特异性较好[27]。目前推荐???Tc-MAA扫描可用于合并心肺疾病的HPS相关低氧血症的鉴别检查[21]。
3.肺血管造影：
肺血管造影有创、费用高、很难观察到小血管畸形。只在严重低氧血症（PaO?60mmHg），吸入%氧反应差以及高度怀疑动静脉分流需行栓塞治疗时才建议进行此项检查[1]。
四、HPS的治疗
1.基础治疗：
HPS的基础治疗主要是针对原发病及其并发症的治疗，如改善肝功能、降低门静脉压力，积极预防和控制感染、水电解质紊乱、营养不良等。
2.氧疗：
建议HPS患者吸氧，维持血氧饱和度88%[28]。轻度低氧血症时，可通过鼻导管或面罩给予低流量氧（2～4L/min）。对需要增加氧气量的患者，可考虑加压面罩给氧或行气管插管，但长期氧疗的耐受性、远期疗效尚需进一步评估。
3.药物治疗：
目前尚无确切有效的药物推荐治疗HPS。己酮可可碱、生长抑素类似物、吲哚美辛、阿司匹林、阿米三嗪、诺氟沙星、索拉非尼等均未被临床试验证实[11，29-30]。亚甲蓝、吗替麦考酚酯（MMF）和大蒜素治疗HPS目前仅为小样本研究或病例报道[31-33]。
4.介入治疗：
虽然有小样本病例观察发现经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）可有助于改善部分HPS患者的近期氧合功能，但疗效不一致，目前尚未成为常规推荐的治疗HPS手段[18，34]。有报道采用弹簧圈栓塞术治疗孤立性动静脉分流，尤其对吸入纯氧反应差的II型HPS低氧血症患者，术后血氧分压可有一定提高[35]，但对高度弥漫性血管扩张患者疗效差。
5.肝移植：
肝移植仍是目前HPS根治手段，HPS患者移植术后1、3、5年生存率分别为91%、81%和76%[36]。重度低氧血症（PaO?60mmHg）的HPS为肝移植指征，美国国家器官分配网制定了基于终末期肝病模型（MELD）/小儿终末期肝病模型（PELD）的加分标准，可考虑优先进行移植[37]。有学者建议PaO?50mmHg加分应更高，有研究表明PaO?≤44mmHg可增加HPS患者等待肝移植期间的病死率，且移植术后重度低氧血症及死亡发生率较高[36]。Gupta等[38]回顾性分析了21例经肝移植治疗的HPS患者，其中11例PaO?≤50mmHg，18例在移植期间接受了氧疗，在术后平均20.2个月的随访时间内仅1例死亡，1年总生存率为93%，提示在经验丰富的肝移植中心，严重低氧血症并不是禁忌。HPS患者肝移植术中一定注意监测，术后早期拔管有助于预防呼吸机相关性肺炎，通过面罩、无创通气或鼻导管可吸%氧保持血氧饱和度≥85%，吸入肺血管舒张药（如NO）有助于改善氧合，同时需要做好液体管理，避免体液潴留与肺淤血[21]。对于严重HPS患者，体外膜肺氧合是一种改善氧合的重要手段[21]。移植术后HPS的缓解通常在肝移植后6个月内，也可能会长达1年，术后HPS复发较为少见[21，39]。
总之，HPS严重影响患者的预后，其早期临床表现多隐匿，容易被忽视，有必要提高对HPS的认识，做好筛查，其临床“三联征”是临床诊断与治疗的重要线索，目前尚缺乏疗效确切的有效药物，肝移植仍是目前HPS根治手段。未来需要进一步加强临床与基础研究，阐明HPS的发病机制，研发新型诊断与治疗手段，从而实现HPS诊治水平的新突破。
参考文献
[1]Rodríguez-RoisinR,KrowkaMJ.Hepatopulmonarysyndrome-aliver-inducedlungvasculardisorder[J].NEnglJMed,,(22):-.DOI:10./NEJMra.
[2]LiuL,ZhangM,LuoB,etal.Biliarycystfluidfrom